Sindromul de detresa respiratorie acuta (Acute Respiratory
Distress Syndrome -ARDS) - forma de evolutie extrema a injuriei pulmonare
acute (Acute Lung Injury - ALI) este o situatie clinica extrem de grava, frecvent
intalnita in terapia intensiva, caracterizata printr-o leziune difuza a peretelui
alveolo-capilar și un edem alveolar si interstitial consecutiv cresterii permeabilitatii
capilare și alveolare. Mortalitatea in ARDS este de peste 35% in ciuda strategiilor
recente de ventilatie mecanica si de management al ARDS-ului. Mecanismele
de producere a ARDS-ului si factorii guvernanti ai susceptibilitatii unui
bolnav critic sunt inca neclare. Diversi markeri ai injuriei epiteliale si
endoteliale au fost studiati in vederea estimarii unui prognostic intrucat
supravietuirea dupa ARDS depinde de restabilirea integritatii membranei alveolo-capilare
(1).
Factorul de crestere al endoteliului vascular (VEGF) reprezinta o familie de
glicoproteine, cel mai important fiind VEGF-A.
Functia lui angiogenica a fost investigata in alte patologii cronice
si mai de curand a inceput sa fie studiata in ARDS/ ALI. Efectul sau dublu,
atat permogen cat si mitogen (2) induce proliferarea endoteliala dar si o
activitate anti-apoptoica prin proteinele bc1-2 si A1 (3). Rolul sau de
crestere a permeabilitatii microvasculare este cunoscut (2) dar intriga
bioactivitatea sa asupra zonei extravasculare: macrofage, pneumocite de tip
II si monocite pentru care are efect chemotactic (4). Aceasta activitate
este dependenta de interactiunea cu receptorii specifici (VEGF-R1,2,3) care
sunt expresia, nu numai a celulelor endoteliale dar si a zonei
extravasculare. Acesti receptori au o activitate puternica pe linia
tirozin-kinazei si transmit principalele semnale ale angiogenezei. VEGF-R1
are un rol dual: un rol negativ in angioneza embrionara si un rol pozitiv in
angioneza adultului (5), fiind expresia nu numai a celulelor endoteliale dar
si a liniei macrofagelor. Nivelul ridicat al VEGF-R1 in ARDS rezulta in urma
reactiei inflamatorii consecutive, migratia monocitelor fiind un raspuns al
VEGF semnalizat de catre VEGF-R1. Studiile experimentale sugereaza ca
VEGF-R1 mediaza reorganizarea vasculara iar inactivarea VEGF-R1 duce la o
dezorganizare severa a sistemului vascular (6).
Rolul
VEGF in ARDS a fost explorat mai ales in studii experimentale. Studiile in
vitro au demonstrat un nivel ridicat de VEGF in țesutul pulmonar, indeosebi
in epiteliul alveolar (linii celulare A549 și pneumocite de tip II), ceea ce
sugereaza ca epiteliul alveolar este sursa predominata de VEGF(7,8).
Mecanismele presupuse in apariția modificarilor specifice sunt distrugerea
fizica a membranei, reducerea sintezei de VEGF, modificari in preponderența
anumitor isoforme și creșterea densitații receptorilor pentru isoformele
solubile. Modificarile de VEGF pot fi puse pe seama polimorfismului acestuia
dar modul in care acționeaza allele polimorfice de tip T, care apar mai
frecvent la pacienții cu ARDS și sunt asociate cu un scor APACHE 3 mai
ridicat, inca nu este clarificat.
Cresterea nivelului plasmatic al VEGF si scaderea nivelului de VEGF in
lavajul bronho-alveolar a fost demonstrata pe pacienti cu ARDS (9). Aceasta
scadere poate fi explicata de cresterea proteazelor eliberate de catre
neutrofile si de alte celule inflamatorii. Reducerea productiei de VEGF ar
putea fi insa determinata si de alterarea celularitatii alveolare de tip II
determinata de apoptoza, aceasta reducere de VEGF fiind de partea spatiului
alveolar. Consecinta distrugerii pneumocitelor de tip II poate explica
cresterea VEGF plasmatic dar nu este explicata scaderea VEGF plasmatic in
faza de recuperare (10).
Studiile care au explorat partea alveolara a membranei alveolo-capilare sunt
puține, la fel ca și studiile care furnizeaza date umane. Caracterul dual al
membranei alveolo-capilare poate sa determine anumite particularitati ale
angiogenezei pulmonare, diferita de alte organe. Daca in conditii patologice
cum ar fi pierderea integritatii endoteliale, edemul intersitial este o
consecinta fireasca, rolul VEGF de partea cealalta, a epiteliului alveolar,
modul cum acesta influenteaza permeabilitatea
epiteliala inca nu este clarificat. Probabil ca o blocare selectiva a
VEGF si a receptorilor sai din partea alveolara ar putea evalua rolul VEGF
de aceasta parte a membranei.
Fata
de alte organe, in cazul plamanului ischemia nu este in mod obligatoriu
asociata cu hipoxia si prin urmare presiunea partiala scazuta a oxigenului
nu reprezinta in acest organ cel mai important factor de reglare a VEGF.
Aceasta independenta relativa fata de oxigen este unica si necesita
confirmarea unor studii ulterioare.
Din toate studiile efectuate pana acum rezulta ca functia
VEGF in ALI/ARDS depinde de conditiile fiziopatologice si de gradul distructiei
epiteliale si endoteliale. Este posibil deci ca in faza initiala a ARDS, raspunsul
inflamator acut care induce eliberarea de VEGF din epiteliul alveolar si din
leucocite sa creasca permeabilitatea barierei si sa contribuie la formarea
edemului intersitial. Pe masura
dezvoltarii edemului, distrugerea epiteliului alveolar reduce producerea de
VEGF iar in perioada de recuperare, cresterea VEGF din epiteliul alveolar
actioneaza prin receptorii descrisi care mediaza mecanismele de semnalizare
celulara iar acestea stimuleaza angiogeneza, ca o componenta importanta a
reparatiei pulmonare. Probabil ca exista insa si o reparatie pulmonara "exuberanta"
caracterizata prin proliferare fibroangiogenica care duce la o matrice septala
deformata si o remodelare pulmonara anormala (11,12).
Prin
prisma acestor date, marea lor parte experimentale, aplicabilitatea clinica
a aprofundarii acestei problematici poate sa rezulte din confirmarea sau
infirmarea a doua ipoteze: daca nivelul VEGF se poate constitui intr-un
marker de stadializare si de prognostic al leziunilor din ARDS si daca
identificarea tipului de semnal transmis de receptorii VEGF-R poate permite
furnizarea informatiilor necesare unei cai de supresie specifica in scop
terapeutic.
Bibliografie:
1.
Medford ARL, Millar AB. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in acute
lung injury (ALI) and acute respiratory distress syndrome (ARDS): paradox or
paradigm?Thorax 2006;61:621
2.
Dvorak HF. Angiogenesis: update 2005. J Thromb Haemost. 2005; 3:1835-42.
3.
Gerber HP, Wu X, Yu L, Wiesmann C et al. Mice expressing a humanized form of
VEGF-A may provide insights into the safety and efficacy of anti-VEGF
antibodies. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104:3478-83.
4.
Fehrenbach H.Development of the pulmonary surfactant system. Pneumologie
2007;61:488
5.
Shibuya M. Differential roles of vascular endothelial growth factor
receptor-1 and receptor-2 in angiogenesis. J Biochem Mol Biol.
2006;39:469-78
6. Mura M, dos Santos CC, Stewart D et al. Vascular endothelial
growth factor and related molecules in acute lung injury. J Appl Physiol 2004;
97: 1605-1617
7. Van der FM, van Leeuwen HJ, van Kessel KP et al. Plasma
vascular endothelial growth factor in severe sepsis. Shock 23: 35-38, 2005.
8.
Abadie Y, Bregeon F, Papazian L et al. Decreased VEGF concentration in lung
tissue and vascular injury during ARDS. Eur Respirat J 2005; 25:139-146
9.
Perkins GD, Chatterjie S, McAuley DF et al. Role of nonbronchoscopic lavage
for investigating alveolar inflammation and permeability in acute
respiratory distress syndrome. Crit Care Med. 2006; 34:57-64.
10.
Roberts JR, Perkins GD, Fujisawa T et al. Vascular endothelial growth factor
promotes physical wound repair and is anti-apoptotic in primary distal lung
epithelial and A549 cells. Crit Care Med. 2007; 35:2164-70.
11.
Voelkel NF, Douglas IS, Nicolls M.Angiogenesis in chronic lung disease.Chest.
2007;131:874
12.
Shibuya M, Claesson-Welsh L. Signal transduction by VEGF receptors in
regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis. Exp Cell Res.
2006;312:549-60